运动，尤其是高强度无氧运动，可以增加骨骼肌中乳酸的产生和积累；因此，我们在运动后经常会感到肌肉酸痛和全身疲劳。同时，大多数人在进行高强度运动后会出现食欲下降的情况。这是为什么呢？

2022年6月15日，斯坦福大学乔纳森·龙教授（Longzhong）与贝勒医学院徐勇教授合作，在Nature上发表文章《一种抑制摄食和肥胖的运动诱导代谢物》，发现了乳酸的“姐妹” 。 ”——N-乳酰基苯丙氨酸（Lac-Phe），这种小分子代谢物在运动后显着升高，并在小鼠模型中抑制进食以抵抗肥胖。

人群中寻找：代谢组学结合质谱法挖掘出目标分子Lac-Phe

尽管锻炼有很多好处，但推动这些健康改善的调节因素尚不清楚。为了寻找运动过程中产生的“健康因子”，研究人员首先以小鼠为模型动物，让小鼠在跑步机上运动至力竭，然后立即采集血浆分析其中的代谢物。通过代谢组学结合液相色谱-质谱（LC-MS）分析技术，研究人员发现一种质荷比为236.0928的特征代谢分子的含量远高于其他小分子，并初步确定其元素组成是[C12H14NO2]。然后，研究人员使用纯种赛马（在哺乳动物中其运动耗氧率最高）；有趣的是，在比赛前后的赛马血浆中发现了相同的特征代谢分子。通过串联质谱分析，该代谢分子裂解后的产物离子中含有一个质荷比为88.04的碎片离子，这有助于确定该分子的组成为乳酸（Lactate）和苯丙氨酸的缩合物（苯丙氨酸）N-乳酰基苯丙氨酸（简称Lac-Phe）。研究人员进一步证实，合成的Lac-Phe标准品与上述代谢分子具有完全相同的离子谱峰；色谱分析发现代谢分子与合成的 Lac-Phe 标准品具有相同的峰洗脱时间。基于这些发现，研究小组确定这种“动力因子”就是 Lac-Phe，它是由乳酸和苯丙氨酸作为底物产生的。

追根溯源：Lac-Phe的产生依赖于代谢酶CNDP2和乳酸

研究发现胞质非特异性二肽酶2（CNDP2）是催化乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe的关键酶[2]。使用表达 CNDP2 的巨噬细胞系，研究人员发现，尽管 CNDP2 位于细胞内，但几乎所有 Lac-Phe 都从细胞中分泌到培养基中。利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术敲除CNDP2基因后，Lac-Phe的产量减少了75%以上。与上述结果相对应，增加细胞培养基中的乳酸会显着增加Lac-Phe的产量。上述结果表明Lac-Phe是一种依赖于CNDP2代谢酶并受环境中乳酸浓度调节的分泌型代谢分子。

谜团揭晓：Lac-Phe 抑制小鼠进食

研究报告称，人类 CNDP2 变异与体重指数 (BMI) 显着相关 [3]。因此，研究人员推测CNDP2合成Lac-Phe可能会调节人体的能量稳态，从而影响体重。果然，给肥胖小鼠注射Lac-Phe后，小鼠的食物摄入量和体重明显下降，但活动水平和能量消耗却没有受到影响。有趣的是，这些改善在正常小鼠中并不显着，这表明 Lac-Phe 主要在运动时发挥其作用。与此相一致的是，在 CNDP2 敲除小鼠中，循环中的 Lac-Phe 含量显着降低；但在基础水平上，CNDP2敲除小鼠并没有表现出食物摄入量和体重增加；然而，每天运动40分钟后，CNDP2敲除小鼠的食物摄入量和体重均明显高于对照小鼠。上述结果表明Lac-Phe是介导运动调节代谢的新型因子。运动对进食的抑制依赖于中枢神经系统的控制和调节。这项研究发现，Lac-Phe 对小鼠进食的抑制并不依赖于瘦素和胃饥饿素（ghrelin）等食欲调节激素的变化，这表明运动可能通过 Lac-Phe 直接作用于中枢神经系统来调节食欲。

跑步：运动可显着增加人体内的 Lac-Phe 水平

最后，研究人员检查了运动者和非运动者的 Lac-Phe 水平，发现跑步显着增加了血液中的 Lac-Phe 水平。此外，不同的运动方式对Lac-Phe水平有不同的影响：快速冲刺（Sprint）产生最多的Lac-Phe，其次是负重运动（Resistance），耐力运动（Endurable）产生最低。这也可能是有些人剧烈运动后食欲下降的原因。

综上所述，本研究整合代谢组学和功能研究，鉴定出运动可以改善新陈代谢、预防和治疗疾病的新分子，为未来的研究和转化应用提供了多种可能性。由于巨噬细胞、上皮细胞和其他 CNDP2+ 细胞可以分泌 Lac-Phe，这表明除了肌肉之外还有其他细胞可以感知并响应身体运动。同时，虽然Lac-Phe可以像GLP-1和GDF15等其他代谢激素一样抑制进食和肥胖，但大脑中Lac-Phe的受体和神经回路可能有所不同。目前，研究人员正在进一步探索Lac-Phe在大脑中的作用机制，这些研究将为治疗肥胖和预防代谢相关疾病提供新的可能性。

另据报道，《自然》杂志同期还发表了加州大学圣地亚哥分校专家撰写的评论文章，对这项工作给予了高度评价，称“李和同事的发现标志着研究运动诱发体重分子途径的起点”超重小鼠的损失”。

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制版师：11人

参考

1. 桑福德，JA 等人。身体活动联盟分子传感器 (MoTrPAC)：249 绘制运动的动态反应。细胞181，1464–1474（2020）。

2.Jansen，RS 等人。 N-乳酰氨基酸是普遍存在的代谢物，源自 CNDP2 介导的乳酸和氨基酸的反向蛋白水解。过程。国家。阿卡德。科学。 （2015）doi：10.1073/pnas.1424638112。

3.Locke，AE 等人。体重指数的遗传学研究为肥胖292生物学提供了新的见解。自然（2015）doi：10.1038/nature14177。